En 1798, un nouveau théâtre doit être construit face à la célèbre Maison Carrée de Nîmes. Il est ordonné aux architectes de faire un bâtiment dont la façade, rappelant l’antique, soulignerait la grâce du monument romain.

Le 3 février 1800 la salle est inaugurée. Durant plus de 150 ans, l’activité du Théâtre est intense surtout dans le domaine lyrique, mais le 27 octobre 1952, par vengeance amoureuse, une cantatrice d’opéra réduit en cendres l’Opéra-Théâtre de Nîmes dont il ne restera que la colonnade, aujourd’hui exposée sur l’aire d’autoroute de Caissargues. Depuis 1990, en lieu et place du Théâtre se trouve la médiathèque et musée d’Art Contemporain Carré d’Art...

Après l’incendie, la saison culturelle continue au foyer communal, place de la Calade, transformé pour l’occasion en théâtre municipal.
En 1988, sous l’impulsion de Jean Bousquet, alors Maire de la ville, le bâtiment est rénové par l’architecte Jean-Michel Wilmotte:
L'Opéra-Théâtre devient le Théâtre de Nîmes. À cette salle principale s’ajoutera, à partir de 1993, celle plus petite de l’Odéon.

En 1990, l’association loi 1901 Danse Musique Théâtre (DMT) est créée et assure la gestion de deux salles. Marie Collin est nommée directrice pour 5 ans. Le Théâtre est alors missionné et reçoit le soutien du Ministère de la Culture.

En 1995 DMT devient Théâtres de Nîmes, dirigé par Jean Lebeau. L’association conserve la même mission, une programmation pluridisciplinaire et s’ouvre au jeune Public.

En mars 2003, Macha Makeïeff et Jérôme Deschamps, créateurs des Deschiens, sont nommés directeurs artistique, Catherine Laugier et François Noël codirecteurs. D’importants travaux de rénovation de la salle, des espaces d’accueil du public et des artistes sont entrepris. En 2007, François Noël assure seul la Direction générale du Théâtre de Nîmes et Macha Makeïeff, la direction artistique. En 2009, ces deux missions sont confiées à François Noël.