Fils d'un célèbre éditeur (Kazuki Sakamoto), Sakamoto a commencé très tôt le piano et la composition. Il aimait la musique impressionniste, surtout Claude Debussy, ainsi que le pop rock tels The Beatles et The Rolling Stones. Il a suivi les cours de l'Université des Beaux Arts et de Musique de Tokyo, où il a étudié la composition et la musique électronique et ethnique. Sakamoto a enregistré son premier album de musique électronique en 1978 avec les morceaux Thousand Knives et The End of Asia.

À la même époque, Sakamoto est devenu membre du trio japonais Yellow Magic Orchestra (YMO, synth-rock/synth, J-Pop), avec Haruomi Hosono et Yukihiro Takahashi. Sa musique a été beaucoup influencée par Kraftwerk. D'audience internationale, ce groupe a connu quelques succès dont Computer Game dans le top 20 britannique à la fin des années 70. Il est aussi connu pour Technopolis, Tong Poo et Ongaku. YMO s'est officiellement séparé fin 1983, mais a sorti début 1984 son dernier album After Service, qui contient l'interprétation de son dernier concert.

Sakamoto a collaboré avec David Sylvian sur plusieurs singles, et a participé à la plupart des albums de Sylvian. Il a également travaillé avec Fennesz, Towa Tei (du groupe Deee-Lite), Thomas Dolby, Arto Lindsay, Bill Laswell, Nam June Paik, Youssou N'Dour, Roddy Frame (de Aztec Camera), Iggy Pop, Robin Scott, Alva Noto, Hector Zazou , Cesária Évora et Caetano Veloso.

Jusqu'à présent, Sakamoto ne cesse d'explorer differents styles musicaux. Aux cours de ses premières années de carrière solo, il continuait dans le style YMO et utilisait beaucoup les synthétiseurs et les sampleurs (dans l'album Illustrated musical encyclopedia ou Futurista). Mais de plus en plus il a augmenté l'utilisation des instruments acoustiques. Dans son album Beauty, il a utilisé des sons de violons, jabisen, guitare acoustique, erhu, et des chanteuses de musique traditionnelle d'Okinawa.